Kelly Macdonalds Eltern ließen sich scheiden, als sie noch ein Kind war. Zusammen mit ihrem jüngeren Bruder wuchs sie bei ihrer Mutter inNewton Mearns auf. Sie absolvierte die Eastwood High School. Im Alter von siebzehn Jahren zog sie von zu Hause aus und lebte bei einem Freund in Glasgow, wo sie für kurze Zeit ein College besuchte.
Als Kellnerin fiel Kelly Macdonald eine Broschüre in die Hände, in der ein Casting für den Film Trainspotting angekündigt wurde. Der Film wurde ihr Durchbruch. Für The Girl in the Café wurde sie für den Emmy und den Golden Globe nominiert. Eine weitere Golden-Globe-Nominierung folgte 2011 für die Nebenrolle einer jungen irischen Witwe und Mutter in der US-amerikanischen Serie Boardwalk Empire.
Im August 2003 heiratete Kelly Macdonald den Bassisten Dougie Payne der schottischen Rockband Travis. Sie ist seit März 2008 Mutter eines Sohnes und lebt in London.
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